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Comencé con el informe genético de mi hijo
El informe WES de Michael del Hospital Infantil de Hong Kong (Nº de lab: 23C7500174, diciembre 2022) listaba dos variantes STRC. Una estaba etiquetada como «Patogénica» (una deleción de gen completo de su padre, confirmada por MLPA). La otra estaba etiquetada como «Variante de significado incierto» (un cambio de letra de su madre, confirmada por secuenciación Sanger): NM_153700.2:c.4976A>C p.(Glu1659Ala). Necesitaba saber: ¿es realmente dañina esta segunda variante?
Lo que necesitas: el informe de prueba genética de tu hijo con la nomenclatura exacta de la variante (nombre del gen, notación c., notación p.).
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Pregunté: ¿dónde está esta proteína?
Le pedí a Claude que buscara la proteína STRC. Buscó en UniProt y encontró el ID: Q7RTU9. Claude me señaló AlphaFold, que tiene la estructura 3D predicha. La puntuación de confianza (pLDDT) en la posición 1659 era 95,69 sobre 100, lo que significa que la predicción de estructura en ese punto es muy fiable.
Paso A: Ve a
uniprot.org, busca el nombre de tu gen, anota el ID de acceso UniProt
uniprot.org
Q7RTU9 · STRC_HUMAN
Estereocilina · 1.775 aa
Gen: STRC · Organismo: Homo sapiens
alphafold.ebi.ac.uk
AF-Q7RTU9-F1 (v6)
pLDDT en pos 1659: 95,69
Estructura de muy alta confianza
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Pregunté: ¿es dañina esta mutación? (el descubrimiento clave)
AlphaMissense es una herramienta de Google DeepMind que predice si una mutación proteica es dañina. Descargué el archivo de predicciones de AlphaMissense para la estereocilina y busqué «E1659A» (E = Ácido glutámico, el aminoácido original; A = Alanina, la variante de Michael).
El resultado: 0,9016 sobre 1,0 (Probablemente patogénica). Cualquier valor por encima de 0,564 se considera probablemente dañino. Luego verifiqué los otros 19 posibles cambios en la posición 1659. Cada uno puntuó por encima de 0,846. Esto significa que la posición 1659 es estructuralmente crítica: cualquier cambio rompe la proteína.
Luego: Abrir en Excel o Google Sheets, buscar tu variante (ej. «E1659A»). Puntuación > 0,564 = Probablemente patogénica
Para otros genes: Reemplaza Q7RTU9 con el ID UniProt de tu proteína en la URL
AF-Q7RTU9-F1-aa-substitutions.csv (filtrado)
| protein_variant | am_pathogenicity | am_class |
| E1659A | 0.9016 | LPath |
| E1659D | 0.9483 | LPath |
| E1659G | 0.9191 | LPath |
| ... 19 sustituciones en total: LPath (0,846-0,999) |
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Pregunté: ¿es importante esta posición entre especies?
Si una posición es importante para la proteína, debería ser el mismo aminoácido en diferentes especies. Claude descargó secuencias de estereocilina de 9 mamíferos en UniProt (humano, ratón, rata, vaca, mono, cerdo, perro, murciélago, oso) y buscó el motivo alrededor de la posición 1659 en cada uno.
Resultado: 100% conservada. Las 9 especies tienen Ácido Glutámico (E) en esta posición. El motivo de 13 residuos circundante (PEIFTEIGTIAAG) es idéntico a través de ~80 millones de años de evolución. Esta es evidencia PP1 de Apoyo bajo los criterios ACMG.
Luego: Descarga FASTA para cada especie, busca un motivo único cerca de la posición de tu variante
Atajo: Si el aminoácido + residuos circundantes son idénticos entre mamíferos, la posición está conservada
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Probamos las herramientas estándar (fallaron)
Normalmente, los genetistas usan SIFT, PolyPhen-2 y CADD para verificar variantes. Claude lo intentó todo a través de la API Ensembl VEP. Todas devolvieron nada para esta variante.
La razón: STRC tiene un gen «gemelo» casi idéntico junto a él en el cromosoma 15 (un pseudogén llamado STRCP1) que confunde las herramientas basadas en alineación de secuencias. Por eso AlphaMissense es únicamente importante para STRC: funciona desde la estructura 3D de la proteína, no desde la secuencia de ADN, por lo que el pseudogén no le afecta.
Nota: Si tu gen no tiene pseudogén, SIFT/PolyPhen pueden funcionar. Verifica tu gen en NCBI primero
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Pregunté: ¿suma esto una reclasificación?
Las directrices ACMG/AMP (Richards et al., 2015) son el marco estándar que usan los genetistas para clasificar variantes. Cada pieza de evidencia recibe un código y nivel de fuerza. Aprendí las reglas y las apliqué:
- PM3 (Moderada): La variante se encontró en trans con una deleción patogénica conocida (una de cada padre, confirmada por pruebas parentales). Reglas ClinGen SVI
- PP3_Moderada (Moderada): Dos herramientas computacionales concordantes predicen patogenicidad: AlphaMissense (0,9016) + REVEL (0,65). Actualizado de Apoyo a Moderada según Pejaver et al. 2022
- PM2_Apoyo (Apoyo): Ausente de gnomAD (0 alelos en 251.000+ individuos)
- PP1_Apoyo (Apoyo): Posición 100% conservada en 9 especies mamíferas (ver Paso 4)
2 Moderadas + 2 Apoyo = Probablemente patogénica. Según las reglas de combinación ACMG (Tabla 5), esto cumple el umbral para la clasificación Probablemente patogénica.
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Escribí al hospital
Compilé toda la evidencia en una carta formal dirigida al Laboratorio de Patología Química del Hospital Infantil de Hong Kong, solicitando una revisión de reclasificación de la variante de VUS a Probablemente patogénica. Adjunté los datos de AlphaMissense, el análisis de conservación y el desglose de los criterios ACMG. También construí este sitio web para que la evidencia sea transparente, reproducible y accesible a cualquiera que revise el caso.
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Qué pasa después
Si el hospital acepta la reclasificación, el diagnóstico molecular de Michael será confirmado: STRC patogénico bialélico (DFNB16). Este es un requisito previo para futuros ensayos clínicos de terapia génica. La terapia génica dual-AAV ya ha restaurado la audición en ratones deficientes en STRC (Iranfar et al., enero 2026). Los ensayos humanos se esperan en 2-3 años. Michael tendrá 7-8 años.
