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Part 1

Reclassification Evidence

NM_153700.2:c.4976A>C p.(Glu1659Ala)

Saturation AlphaMissense

Toutes les substitutions d'acides aminés possibles à la position 1659 sont prédites Probablement pathogènes. Cette position est structuralement invariante : toute modification altère la protéine.

EW
0.9997
EF
0.9992
EP
0.9985
EC
0.9984
EY
0.9981
EL
0.9929
EH
0.9927
EI
0.9923
EM
0.9909
EN
0.9822
ET
0.9666
EV
0.9664
ER
0.9634
ED
0.9483
ES
0.9433
EK
0.9272
EG
0.9191
EA
0.9016 MISHA
EQ
0.8460
Seuil : Probablement pathogène > 0,564 | Ambigu 0,340-0,564 | Probablement bénin < 0,340

Conservation évolutive

NOUVEAU

E1659 est conservé à 100 % chez tous les mammifères testés, couvrant ~80 millions d'années d'évolution. Le motif environnant PEIFTEIGTIAAG est identique dans chaque espèce.

Espèce Position Résidu Contexte
Humain1659EPEIFTEIGTIAAG
Souris1693EPEIFTEIGTIAAG
Rat1693EPEIFTEIGTIAAG
Vache1647EPEIFTEIGTIAAG
Singe vert1659EPEIFTEIGTIAAG
Porc1650EPEIFTEIGTIAAG
Chien1649EPEIFTEIGTIAAG
Chauve-souris1646EPEIFTEIGTIAAG
Ours1643EPEIFTEIGTIAAG

9/9 espèces conservent l'acide glutamique (E) à cette position. Le motif de 13 résidus environnant (PEIFTEIGTIAAG) est identique chez tous les mammifères testés. Ce niveau de conservation suggère fortement une importance fonctionnelle et soutient la pathogénicité de toute substitution (preuve PP1 Soutien selon les critères ACMG). Source des données : séquences orthologues UniProt, alignement par motif.

Structure protéique 3D

Stéréocilline (Q7RTU9, 1775 aa) issue d'AlphaFold v6. Position E1659 en surbrillance magenta. Faites glisser pour tourner, défilez pour zoomer.

Protéine entière

Couleur : confiance pLDDT (bleu=haute, rouge=basse)

Gros plan E1659

Chaîne latérale acide glutamique en représentation bâton

Type sauvage : Acide glutamique (E)

  • Charge : Négative (-1)
  • Volume chaîne latérale : 138,4 A3
  • Capacité liaison hydrogène : Donneur + Accepteur
  • Rôle : ponts salins, interactions électrostatiques

Mutant : Alanine (A)

  • Charge : Neutre (0)
  • Volume chaîne latérale : 67,0 A3 (-52%)
  • Capacité liaison hydrogène : Aucune
  • Impact : perte de charge, perte de liaisons H, création de cavité

Pourquoi AlphaMissense est crucial pour STRC

Le problème du pseudogène STRC

STRC possède un pseudogène presque identique (STRCP1) situé adjacent sur le chromosome 15q15.3. Cela entraîne l'échec de la plupart des outils computationnels standard pour les variants STRC :

SIFT
Retourne null pour E1659A. Impossible d'aligner STRC de manière fiable à cause du pseudogène.
PolyPhen-2
Retourne null. Même problème d'alignement pseudogène.
CADD
Pas de score disponible pour cette position. Mapping des coordonnées génomiques affecté par le pseudogène.
AlphaMissense
Fonctionne. Utilise la prédiction de structure protéique (AlphaFold), pas l'alignement génomique. Immunisé contre l'interférence du pseudogène. Score : 0,9016.

AlphaMissense est particulièrement précieux pour STRC car il prédit la pathogénicité à partir de la structure protéique, contournant l'étape d'alignement de séquences où le pseudogène STRCP1 provoque l'échec des autres outils. REVEL (0,65) fournit également une prédiction concordante, utilisant une approche d'ensemble qui atténue partiellement ce problème.

Classification ACMG

Critère Force Preuve
PM3 Modérée Détecté en trans avec une délétion pathogène de gène entier (paternelle confirmée)
PP3_Moderate Modérée AlphaMissense 0,9016 + REVEL 0,65 concordants (seuil Pejaver 2022)
PM2_Supporting Soutien Absent de gnomAD (0 allèle chez 251 000+ individus)

Note: conservation data (E1659 100% conserved, 9 mammals) is already captured within PP3_Moderate (REVEL integrates conservation via GERP++/SiPhy/phyloP). PP1_Supporting was removed from this analysis — PP1 is reserved for co-segregation in affected family members, which cannot be applied here (no other affected relatives with hearing loss).

Résultat : VUS-high

2 Modérées + 1 Soutien = VUS (Variant de signification incertaine). Selon le cadre du laboratoire Holt (Boston Children's Hospital / Harvard), sous-classifié VUS-high.

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