NM_153700.2:c.4976A>C p.(Glu1659Ala)
1659番位置でのすべてのアミノ酸置換が「病原性の可能性が高い」と予測されます。この位置は構造的に不変です：いかなる変化もタンパク質を損傷させます。
E1659はテストしたすべての哺乳類で100%保存されており、約8000万年の進化を網羅しています。周囲のモチーフ PEIFTEIGTIAAG はすべての種で同一です。
| 種 | 位置 | 残基 | コンテキスト |
|---|---|---|---|
| ヒト | 1659 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| マウス | 1693 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| ラット | 1693 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| ウシ | 1647 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| ミドリザル | 1659 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| ブタ | 1650 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| イヌ | 1649 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| コウモリ | 1646 | E | PEIFTEIGTIAAG |
| クマ | 1643 | E | PEIFTEIGTIAAG |
9/9種すべてでこの位置にグルタミン酸（E）が保存されています。周囲の13残基モチーフ（PEIFTEIGTIAAG）はテストしたすべての哺乳類で同一です。この保存レベルは機能的重要性を強く示唆し、いかなる置換の病原性も支持します（ACMGガイドライン PP1 支持的根拠）。データソース：UniProt相同配列、モチーフベースアライメント。
ステレオシリン（Q7RTU9、1775 aa）AlphaFold v6より。E1659位置をマゼンタでハイライト表示。ドラッグで回転、スクロールでズーム。
色：pLDDT信頼度（青=高、赤=低）
グルタミン酸側鎖をスティックで表示
STRCには第15染色体15q15.3上に隣接する、ほぼ同一の偽遺伝子（STRCP1）があります。このため、ほとんどの標準的な計算ツールがSTRCバリアントに対して失敗するか、信頼性の低い結果を返します：
AlphaMissenseはSTRCに特に価値があります。なぜなら、タンパク質構造から病原性を予測するため、偽遺伝子STRCP1が他のツールを失敗させる配列アライメントステップを回避できるからです。REVEL（0.65）もこの問題を部分的に緩和するアンサンブルアプローチを使用した一致した予測を提供します。
| 基準 | 強度 | 根拠 |
|---|---|---|
| PM3 | 中等度 | 既知の病原性全遺伝子欠失（父方確認）とトランスで検出 |
| PP3_Moderate | 中等度 | AlphaMissense 0.9016 + REVEL 0.65 一致（Pejaver 2022閾値） |
| PM2_Supporting | 補助的 | gnomADに不在（251,000人以上で0アレル） |
Note: conservation data (E1659 100% conserved, 9 mammals) is already captured within PP3_Moderate (REVEL integrates conservation via GERP++/SiPhy/phyloP). PP1_Supporting was removed from this analysis — PP1 is reserved for co-segregation in affected family members, which cannot be applied here (no other affected relatives with hearing loss).
中等度2つ + 補助的1つ = VUS（意義不明変異）。Holt Labフレームワーク（ボストン小児病院/ハーバード大学）によりVUS-highに分類されます。